Une nouvelle étude suggère une méthode pour rajeunir le système immunitaire

Stimuler le foie pour qu’il produise certains des signaux du thymus peut inverser le déclin des populations de lymphocytes T lié à l’âge et améliorer la réponse à la vaccination.

Avec l’âge, le système immunitaire s’affaiblit. Le nombre de lymphocytes T diminue et leur capacité à réagir aux agents pathogènes diminue également, ce qui rend les personnes plus vulnérables à diverses infections.

Pour tenter de contrer ce déclin, des chercheurs du MIT et du Broad Institute ont mis au point une méthode permettant de reprogrammer temporairement des cellules hépatiques afin d’améliorer la fonction des lymphocytes T. Cette reprogrammation peut compenser le déclin du thymus lié à l’âge, siège de la maturation normale des lymphocytes T.

En utilisant l’ARNm pour délivrer trois facteurs clés qui favorisent habituellement la survie des lymphocytes T, les chercheurs ont réussi à rajeunir le système immunitaire de souris. Les souris âgées ayant reçu ce traitement ont présenté des populations de lymphocytes T beaucoup plus importantes et diversifiées en réponse à la vaccination, et ont également mieux répondu aux traitements d’immunothérapie contre le cancer.

Si ce type de traitement était mis au point pour être utilisé chez les patients, il pourrait aider les personnes âgées à mener une vie plus saine, affirment les chercheurs.

« Si nous parvenons à restaurer un élément essentiel comme le système immunitaire, nous pourrons, espérons-le, aider les gens à rester exempts de maladies pendant une plus longue période de leur vie », déclare Feng Zhang, professeur de neurosciences James et Patricia Poitras au MIT, qui occupe des postes conjoints dans les départements des sciences du cerveau et des sciences cognitives et du génie biologique.

Zhang, également chercheuse à l’Institut McGovern de recherche sur le cerveau du MIT, membre permanent du Broad Institute du MIT et de Harvard, chercheuse à l’Institut médical Howard Hughes et codirectrice du Centre K. Lisa Yang et Hock E. Tan de thérapie moléculaire du MIT, est l’auteure principale de cette nouvelle étude. L’ancien postdoctorant du MIT, Mirco Friedrich, est le premier auteur de l’article, publié aujourd’hui dans la revue Nature .

Une usine temporaire

Le thymus, petit organe situé devant le cœur, joue un rôle crucial dans le développement des lymphocytes T. Au sein du thymus, les lymphocytes T immatures subissent un processus de contrôle qui garantit la diversité de leur répertoire. Le thymus sécrète également des cytokines et des facteurs de croissance qui favorisent la survie des lymphocytes T.

Cependant, dès le début de l’âge adulte, le thymus commence à se réduire. Ce processus, appelé involution thymique, entraîne une diminution de la production de nouveaux lymphocytes T. Vers l’âge de 75 ans, le thymus est fortement diminué.

« Avec l’âge, le système immunitaire commence à décliner. Nous voulions réfléchir à la manière de maintenir ce type de protection immunitaire plus longtemps, et c’est ce qui nous a amenés à réfléchir à ce que nous pouvons faire pour renforcer l’immunité », explique Friedrich.

Les travaux antérieurs sur le rajeunissement du système immunitaire se sont concentrés sur l’administration de facteurs de croissance des lymphocytes T dans la circulation sanguine, mais cette méthode peut entraîner des effets secondaires néfastes. Les chercheurs explorent également la possibilité d’utiliser des cellules souches transplantées pour favoriser la régénération de tissu fonctionnel dans le thymus.

L’équipe du MIT a adopté une approche différente : elle voulait voir si elle pouvait créer une « usine » temporaire dans le corps qui générerait les signaux stimulant les lymphocytes T normalement produits par le thymus.

« Notre approche est plutôt synthétique », explique Zhang. « Nous modifions l’organisme pour qu’il imite la sécrétion du facteur thymique. »

Pour l’implantation de leur usine, ils ont choisi le foie pour plusieurs raisons. Premièrement, le foie possède une grande capacité de production de protéines, même chez les personnes âgées. De plus, il est plus facile d’y acheminer l’ARNm que dans la plupart des autres organes. Le foie constituait également une cible intéressante car tout le sang circulant dans le corps, y compris les lymphocytes T, y transite.

Pour créer leur « usine à protéines », les chercheurs ont identifié trois signaux immunitaires essentiels à la maturation des lymphocytes T. Ils ont codé ces trois facteurs dans des séquences d’ARNm pouvant être véhiculées par des nanoparticules lipidiques. Injectées dans la circulation sanguine, ces particules s’accumulent dans le foie et l’ARNm est capté par les hépatocytes, qui entament alors la synthèse des protéines codées par cet ARNm.

Les facteurs fournis par les chercheurs sont DLL1, FLT-3 et IL-7, qui aident les cellules T progénitrices immatures à mûrir en cellules T pleinement différenciées.

Rajeunissement immunitaire

Des tests réalisés sur des souris ont révélé divers effets bénéfiques. Dans un premier temps, les chercheurs ont injecté les particules d’ARNm à des souris âgées de 18 mois, soit l’équivalent d’un être humain d’une cinquantaine d’années. L’ARNm ayant une durée de vie courte, les chercheurs ont administré aux souris plusieurs injections sur une période de quatre semaines afin de maintenir une production hépatique constante.

Après ce traitement, les populations de lymphocytes T ont montré des augmentations significatives de taille et de fonction.

Les chercheurs ont ensuite testé si le traitement pouvait améliorer la réponse vaccinale des animaux. Ils ont vacciné les souris avec de l’ovalbumine, une protéine présente dans le blanc d’œuf et couramment utilisée pour étudier la réponse immunitaire à un antigène spécifique. Chez les souris âgées de 18 mois ayant reçu le traitement par ARNm avant la vaccination, les chercheurs ont constaté que la population de lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de l’ovalbumine avait doublé, comparativement aux souris du même âge n’ayant pas reçu ce traitement.

Les chercheurs ont découvert que le traitement par ARNm pouvait également renforcer la réponse immunitaire à l’immunothérapie anticancéreuse. Ils ont administré ce traitement à des souris âgées de 18 mois, auxquelles on a ensuite implanté des tumeurs et qui ont été traitées avec un inhibiteur de point de contrôle immunitaire. Ce médicament, qui cible la protéine PD-L1, est conçu pour lever les freins du système immunitaire et stimuler les lymphocytes T afin qu’ils attaquent les cellules tumorales.

Les souris ayant reçu le traitement ont présenté des taux de survie beaucoup plus élevés et une durée de vie plus longue que celles ayant reçu le médicament inhibiteur de point de contrôle mais pas le traitement par ARNm.

Les chercheurs ont constaté que les trois facteurs étaient nécessaires pour induire cette stimulation immunitaire ; aucun ne pouvait, à lui seul, en assurer tous les aspects. Ils prévoient désormais d’étudier le traitement sur d’autres modèles animaux et d’identifier d’autres facteurs de signalisation susceptibles d’améliorer encore le fonctionnement du système immunitaire. Ils espèrent également étudier l’effet du traitement sur d’autres cellules immunitaires, notamment les lymphocytes B.

Les autres auteurs de l’article incluent Julie Pham, Jiakun Tian, ​​Hongyu Chen, Jiahao Huang, Niklas Kehl, Sophia Liu, Blake Lash, Fei Chen, Xiao Wang et Rhiannon Macrae.

Cette recherche a été financée, en partie, par le Howard Hughes Medical Institute, le K. Lisa Yang Brain-Body Center, qui fait partie du Yang Tan Collective du MIT, les donateurs du Broad Institute Programmable Therapeutics Gift, la Pershing Square Foundation, J. et P. Poitras, et une bourse postdoctorale de l’EMBO.

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